基于MALDI质谱（MALDI-MS）的药物超高通量筛选（uHTS）技术和质谱成像技术在药物研发中的应用，可大大加快药物筛选和药物组织代谢研究，从而加速药物开发进程。针对MALDI-MS对这两种检测方案的发展和应用，布鲁克·道尔顿执行副总裁Rohan Thakur博士进行了相关研究的综述。

　　在过去的几十年中，基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS）已经在许多应用中证明了其有效性和稳定性。最近MALDI-MS方面的创新促进了两种检测方案的发展，这两种方法可以用于加速临床前药物的发现：一种用于药物超高通量筛选（uHTS）技术，另一种用于药物分布研究的MALDI质谱成像技术（MALDI-MSI）。

　　新药研发的一贯原则 – 失败越早，成本越低（fail early, fail cheap）– 这会驱使制药公司在早期新药发现过程中会选择尽量多的化合物去“命中”，同时会在药物的ADME/TOX（吸收、分布、代谢、排泄/毒性)的研究中快速淘汰不适合的候选药物。新举措无疑推动了药物研发管道的增长，2015-2016年其增长率达到了11.5%。

超高通量药物筛选

　　小分子药物研发的理想分析工具要具有无标记的表征以及直接的检测与定量能力。快速、高效、易用、低成本和自动化样品制备也是大多数研发工作者对仪器的期待。新一代质谱方法本质上符合了以上多项标准，在过去几年中也为MALDI-MS使用开辟了一个新的领域。 MALDI-MS正在帮助研究人员确定最有前景的小分子，并正在扩展到药学领域所依赖的超高通量复合筛选项目。

　　在2016年的ASMS会议上，Peter Marshall博士（葛兰素史克公司，英国）等人通过墙报描述了他们使用MALDI-PharmaPulseTM 以及纳升液体处理技术，每周能够筛选超过100万个样品。这项工作的进行很大程度上是得益于rapifleX MALDI-PharmaPulse革命性的10 kHz激光器。超高通量筛选（uHTS）采用Bruker的rapifleX MALDI-PharmaPulse解决方案，比传统仪器快50倍，具有更高的稳定性、灵敏度和更大的质量范围。

小分子药物空间分布研究

　　制药公司越来越意识到了临床研究项目与早期开发工作常常会脱节，为了解决这个问题，ADME/TOX研究尽早与临床研究整合，以便了解还处于临床前阶段的药物分布、代谢和毒理学关键细节。

　　MALDI-MSI方法，可以提供关于药物、药物代谢物和其他内源物质组织的定量和空间分布信息。MALDI-MSI可以帮助研发人员在开始成本高昂的整体自显影定量技术（QWBA）实验之前了解候选药物相关代谢物的空间分布规律及其组织生理学情况，从而决定候选药物是否应该进行下一个研发阶段。

图1所示的图像说明这种新技术可以为药物ADME / TOX机制的更深入研究提供帮助。Castellino等人3在早期工作中，通过MSI技术以50μm的空间分辨率对3只服用拉帕替尼的狗的肝脏代谢物进行了分析。组织学相关性分析显示分子量为649.14的代谢物特定分布于其炎症部位。

在同一课题组的最新文章中， MALDI-MSI解决了传统LC-MS分析不能解决的问题。研究抗癌药物达拉菲尼对幼年大鼠的肾毒性，在幼鼠肾脏切片中可以观察到管状沉积物，而这些沉积物成年大鼠的肾脏中并不存在。使用MALDI-MSI直接分析管状沉积晶体并确定它们是磷酸钙，这与传统的LC-MS或QWBA相比，可以提供更加完善的评估达拉菲尼的用药风险。

结论

围绕MALDI-MS建立的新技术和创新方法正在兴起，这有助于更快地发现与筛选候选药物，以及能够在早期以更低成本研究候选药物的ADME / TOX代谢规律。许多制药公司已经充分认识到这些新技术的价值，并采购了最新的仪器和解决方案。随着相关新应用的不断发布，MALDI-MS技术将在药物早期的发现和研究过程中起到更大的作用。

原文链接： https://www.genengnews.com/gen-articles/maldi-ms-detection-schemes-hasten-drug-development/6212?q=MALDI-MS Detection Schemes Hasten Drug Development

中文翻译版： http://m.instrument.com.cn/news/d-238209.html?amp;isappinstalled=0&from=singlemessage&isappinstalled=0